上海血液学研究所王侃侃团队揭示PML/RARa融合蛋白异常调控新机制
发布日期:2020-09-14 浏览次数:111

    2020年8月,上海血液学研究所王侃侃研究员团队在《Blood》杂志在线发表题名为"A PML/RARa direct target atlas redefines transcriptional deregulation in acute promyelocytic leukemia.”——通过对急性早幼粒细胞白血病中PML/RARa融合蛋白靶基因全图谱绘制重新定义其异常转录调控机制的研究论文。

    上海血液学研究所王侃侃研究员、陈竺院士、国家转化医学中心(上海)方海博士为论文的共同通讯作者,国家转化医学中心(上海)谭云博士、上海血液学研究所王晓玲博士研究生、宋欢博士研究生为论文的共同第一作者。

 


    随着上海血液学研究所王振义院士首先报道应用全反式维甲酸(all-trans retinoic acid, ATRA)诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病(Acute Promyelocytic Leukemia, APL)取得成功,上海血液学研究所在王振义院士、陈竺院士和陈赛娟院士的带领下,多年来一直致力于APL发生与治疗的机制研究,并取得了一系列重要进展。随着高通量、多组学技术的不断发展,2005年陈竺院士提出应用系统生物医学的理念和方法来解析白血病发生的分子机制。在此背景下,王侃侃研究员团队启动了针对PML/RARa融合蛋白调控图谱的解析研究。

    t(15;17)染色体易位所产生的PML/RARa融合蛋白公认是APL发生的起始原因。然而多年来,PML/RARα累及的异常转录调控如何导致APL 细胞分化受阻、异常增殖等恶性改变这一关键科学问题始终处于一种模糊状态。先前的研究集中在PML/RARa作为转录抑制子,抑制野生型核受体RARa的靶基因发挥作用。2010年,该团队应用染色质免疫共沉淀整合芯片技术(ChIP-chip),在《Cancer Cell》上发表文章,首次发现PML/RARa与造血特异转录因子PU.1的共调控模式,诠释了PML/RARa 通过选择性抑制PU.1及其靶基因导致分化受阻而促进APL发生的机制。

    2020年8月,王侃侃研究员团队再次在《Blood》上发表长文,通过染色质免疫共沉淀整合深度测序(ChIP-seq)、RNA-seq技术及多组学整合分析,绘制了目前最新的PML/RARa融合蛋白靶基因全图谱。通过此全图谱,发现PML/RARa同时具有转录抑制和转录激活的双重调控作用,首次揭示了激活靶基因在数量上还稍高于抑制靶基因。通过对PML/RARa转录激活这一新机制的深入研究,团队发现PML/RARa能同时招募HDAC1及P300蛋白,进而引起H3K27ac修饰及RNA聚合酶II活性增加,最终实现转录激活作用。更重要的是,团队还发现PML/RARa可以结合超级增强子(super-enhancers),并对这一激活调控元件进行了全面刻画。协同抑制PML/RARa激活超级增强子可以解释APL联合药物(全反式维甲酸与三氧化二砷)治疗的靶向机制。以激活靶基因GFI1为例,还深入揭示了PML/RARa可以通过染色质空间构象(chromatin conformation)调控激活GFI1的转录。最后,通过ChIP-seq与RNA-seq技术提示GFI1本身还能协同PML/RARa参与转录调控,从而在APL的发生中发挥重要功能。
   
    该团队发现填补了以往研究对PML/RARa融合蛋白转录激活功能的认识不足,重新定义了其在APL发病中的双重调控功能;首次报道了PML/RARa参与超级增强子调控,并发现全反式维甲酸/三氧化二砷协同作用超级增强子所调控基因,从而解释了协同靶向机制;揭示融合转录因子调控超级增强子在白血病发生中的重要性,而靶向作用超级增强子相关基因这一新思路为肿瘤靶向治疗提供更多的选择性。

 

作者介绍:


陈竺  研究员,博士生导师,中国科学院院士,上海交通大学医学院教授,上海交通大学医学院附属瑞金医院终身教授;研究方向:血液恶性疾病的系统生物医学研究。

王侃侃  研究员,博士生导师,上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海血液学研究所/医学基因组学国家重点实验室/中法生命科学和基因组研究中心PI,上海市领军人才,上海市优秀学术带头人;研究方向:白血病异常转录调控机制研究。


方海  特聘教授与特聘专家,博士,上海交通大学医学院附属瑞金医院/国家转化医学中心(上海)/医学基因组学国家重点实验室,上海海外高层次引进人才;研究方向:生物信息计算转化研究。


谭云  助理研究员,博士,上海血液学研究所/国家转化医学中心(上海)/医学基因组学国家重点实验室;研究方向:高通量测序技术在造血系统异常相关疾病中的应用。


王晓玲  博士研究生,上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海血液学研究所;研究方向:白血病异常转录调控机制研究。

宋欢  博士研究生,上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海血液学研究所;研究方向:白血病异常转录调控机制研究。