蒙国宇教授和陈竺院士团队发表以PML为核心的抗肿瘤新策略综述
发布日期:2020-06-12 浏览次数:641

      上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海血液学研究所、医学基因组学国家重点实验室蒙国宇教授和陈竺院士团队受肿瘤学权威期刊Trends in Cancer邀请,在线发表标题为“PML nuclear body biogenesis, carcinogenesis and targeted therapy”的特邀综述文章。该综述从PML核体的组装机制到PML驱动的基因组组构以及肿瘤形成全方位探讨了近期PML领域的突破,并提出“以PML为核心的抗肿瘤新策略”[1]。
 

 
       白血病(也称血癌)在35岁以下人群中是发病率和死亡率排名第一的癌症,尤其是青少年和幼儿。以急性髓系白血病为例,其患者生存率从2002-2018年没有显著的提高,5年生存率仍不足20%,所以改善白血病治疗效果、提高病人生存率仍是我国临床上的重大需求。该团队从“上海方案”出发 [2],不断探究以PML为核心的抗肿瘤新策略,于2018年3月和2019年8月在Nature Communications杂志上连续发表“PML核体组装机制新发现”,揭示了与急性髓系白血病发病相关的PML核体组装的新机制,为后续白血病的靶向治疗提供了新的思路 [3, 4]。并提出了“癌蛋白的聚合是肿瘤发生的重要因素”的新观点于2020年3月发表在Blood Science杂志上 [5]。
      紧接着,该团队围绕PML核体继续深耕挖掘以期能够解决众多悬而未解的科学问题将其应用到更多的白血病与实体瘤当中去。自1960年科研人员从细胞的核基质中观察到罕见的超级组装复合物——PML核体以来,就因其功能广泛而广受国内外科学家关注。然而PML核体的组装机制、其在细胞中具体功能以及与肿瘤发生的关系至今仍不清楚。在这篇综述中,作者提出了PML核体组装新机制;归纳总结了PML核体的新功能即PML核体对人类基因组组构有重要影响;探讨了PML在不同肿瘤发生中的双重作用。旨在为基于PML核体的肿瘤靶向治疗提供新的思路与启发 (图1)。
 

 
    在这篇文章中,蒙国宇教授提出PML在溶液中是动态、有规律的聚合,从而构成PML SUMOylation修饰的基础,逐步组装成这个超级组装复合体。并且,PML核体作为一个无膜核结构暗示其在溶液中的聚合很可能是一种相分离的过程,同PML以及伙伴蛋白形成活性网络调控PML核体强大的生物学功能(图2)。此外,PML核体在基因组组构中的新功能值得进一步探究,PML核体位于核内染色质之间,可作为多种DNA相关事件发生的“仓库”,且能够在DNA合成期间保持基因组的完整性。这提示靶向PML核体进而调节人类基因组组构是一种潜在的肿瘤靶向新策略。更重要的是,在人类癌症中,PML被证明扮演着双重角色。在许多癌症病人的组织中PML蛋白表达下调,说明PML作为肿瘤抑制子下调后会启动癌症发生;近年来越来越多研究表明在慢性粒细胞白血病以及胶质瘤、乳腺癌等实体瘤中PML可以作为肿瘤启动因子导致癌症发生。这提示在白血病以及实体瘤的治疗中,PML可以作为一个潜在的靶点(图2)。

       综上所述,该团队在这篇文章中为此领域的发展指明了新的研究方向,并且站在原“上海方案”的高度上,独辟蹊径地提出“以PML核体为核心的抗肿瘤新策略”,以期将砷剂靶向治疗拓展到AML、CML等其他类型白血病和乳腺癌、胶质瘤等实体肿瘤的治疗当中,建立以PML核体为核心的靶向治疗新策略。
蒙国宇教授和陈竺院士是文章的通讯作者,李玉文博士和马晓丹博士是文章的第一作者。该研究获得国家自然科学基金、上海市科委重点、教委高峰高原基金、东方学者基金等项目、国家蛋白质中心及上海同步辐射光源BL19U2、BL17U1等线站的支持。
 
 
参考文献
1. Li, Y. et al. (2020) PML nuclear body biogenesis, carcinogenesis and targeted therapy. Trend in Cancer.
2. Zhang, X.W. et al. (2010) Arsenic trioxide controls the fate of the PML-RARalpha oncoprotein by directly binding PML. Science 328 (5975), 240-243.
3. Wang, P. et al. (2018) RING tetramerization is required for nuclear body biogenesis and PML sumoylation. Nat. Commun. 9 (1), 1277.
4. Li, Y. et al. (2019) B1 oligomerization regulates PML nuclear body biogenesis and leukemogenesis. Nat. Commun. 10 (1), 3789.
5. Li, Y. et al. (2020) PML nuclear body biogenesis and oligomerization-driven leukemogenesis. Blood Science 2(1):7-10.