上海血液学研究所赵维莅团队揭示NK/T细胞淋巴瘤的致病分子机制
发布日期:2020-03-17 浏览次数:1706

        2020年3月16日,上海血液学研究所赵维莅教授团队在Cancer Cell杂志在线发表了一项来自关于NK/T细胞淋巴瘤(Natural-killer/T-cell lymphoma,NKTCL)基因组和转录组特征的转化医学研究成果,题为Genomic and Transcriptomic Characterization of Natural Killer T Cell Lymphoma。

 

        NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)是一类CD56阳性/CD3阳性的淋巴细胞恶性增殖性疾病,与EB病毒感染密切相关,呈高度侵袭性,临床预后极差。团队前期开展的二代测序研究【1】首次报道NKTCL突变谱特征及RNA解旋酶DDX3X高频重现突变。治疗方面提出抗代谢靶向治疗的理念,II期临床研究(NCT02825147)【2】显示,MESA(甲氨喋呤、依托泊苷、地塞米松、培门冬酶)方案显著改善NKTCL患者临床预后,五年总生存率由~50%提升至~80%。

        基于前期研究成果,本研究联合瑞金医院淋巴瘤多学科整合(MDT)团队和来自全国血液/肿瘤临床多中心协作组(M-HOPES)的22家医院,完成128例NKTCL肿瘤样本的基因组测序(WGS/WES)、拷贝数变异(CNV)和转录组测序(RNA sequencing),提出基于分子遗传学特征、表达谱特征、细胞来源(cell of origin)和EB病毒潜伏感染类型及病毒基因表达特征的三种不同分子亚型,进一步系统揭示了NKTCL的致病分子机制。TSIM(Tumor Suppressor and Immune Modulator)亚型表现为6号染色体长臂(6q)缺失,抑癌基因TP53突变,9号染色体短臂(9p24.1)PD-L1/2基因区段扩增和JAK-STAT基因突变;下游JAK-STAT信号通路、免疫相关NK细胞介导细胞毒性和抗原呈递通路激活;NK细胞来源为主;EB病毒II型潜伏感染及病毒基因BALF3高表达。MB亚型表现为MGA基因突变,1号染色体短臂(1p22.1)BRDT基因区段杂合性缺失;下游MAPK、WNT和NOTCH信号通路激活;T细胞来源为主;EB病毒I型潜伏感染。HEA亚型表现为表观遗传学相关HDAC9、EP300和ARID1A基因突变;下游NF-kB和T细胞受体信号通路激活;T细胞来源为主;EB病毒II型潜伏感染及病毒基因BNRF1高表达。
        更重要的是,研究证实分子分型与临床预后显著相关,并为NKTCL靶向治疗提供潜在靶点。三种分子分型在培门冬酶为基础的抗代谢治疗中呈现不同的预后特征:TSIM亚型和HEA亚型预后显著优于MB亚型患者。临床前研究发现,TSIM亚型对免疫抑制剂PD-1抗体Pembrolizumab敏感,MB亚型患者对高三尖杉酯碱(Homoharringtonine)敏感,HEA亚型患者对组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达苯胺敏感,为上述靶向药物应用于NKTCL临床诊疗提供重要理论依据,有望通过临床分型改善NKTCL患者的临床疗效。

    上海血液学研究所赵维莅教授、陈赛娟院士和黄金艳教授为论文的共同通讯作者,熊杰、崔博文、王楠、代雨婷、瑞金医院耳鼻喉科张浩教授、瑞金医院病理科王朝夫教授为论文的共同第一作者。本研究围绕临床问题展开,利用分子生物学和生物信息学研究手段,整合大量临床、实验室和测序研究数据,充分体现多学科、多中心团队协作精神,更展示上海血液学研究所与临床紧密结合的合作精神。

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.02.005


参考文献


1. Jiang, L., Gu, Z.H., Yan, Z.X., Zhao, X., Xie,Y.Y., Zhang, Z.G., Pan, C.M., Hu, Y., Cai, C.P., Dong, Y., et al. (2015). Exomesequencing identifies somatic mutations of DDX3X in natural killer/T-celllymphoma. Nat. Genet. 47, 1061–1066.2. Xu, P.P., Xiong, J., Cheng, S., Zhao, X., Wang,C.F., Cai, G., Zhong, H.J., Huang, H.Y., Chen, J.Y., and Zhao, W.L. (2017). Aphase II study of methotrexate, etoposide, dexamethasone and pegaspargasesandwiched with radiotherapy in the treatment of newly diagnosed, stage IE toIIE extranodal natural-killer/T-cell lymphoma, nasal-type.EBioMedicine 25,41–49.