瑞金医院血研所许捷报道NPM1基因突变型白血病的靶向治疗研究成果
发布日期:2018-08-08 浏览次数:85

       近期,上海血液学研究所、上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科许捷医生带领的研究团队,在临床应用领域的国际学术期刊Theranostics(影响因子8.537,医学1Top)发表了题为“Inactivation of PBX3 and HOXA9 by down-regulating H3K79 methylation represses NPM1-mutated leukemic cell survival”的学术论文。该论文揭示了H3K79甲基化酶抑制剂,EPZ5676,可以特异性杀伤NPM1突变型(NPMc+)白血病细胞,延长生存期。

NPMc+急性髓系白血病(AML),约占成人AML的30%。以往,人们在该基因突变对疾病预后的认识上,非常模棱两可。近两年,多个国际顶级杂志,包括Nature GeneticsBlood等相继指出,NPMc+的AML预后并不理想,由于缺乏特异的手段,该型AML 的疾病进展或复发难治的现象,是目前临床上难以解决的问题。因此,深入研究NPMc+在白血病发病中的分子机制,以及探索靶向该突变的药物治疗十分重要。

     本项研究发现,NPMc+白血病细胞,呈现PBX3和HOXA9异常高表达的特征,这对肿瘤细胞的存活至关重要。同时,在NPMc+转基因小鼠和人NPMc+白血病细胞中,PBX3和HOXA9的高表达伴随H3K79甲基化水平增加。利用ChIP-seq检测NPMc+细胞发现, 高H3K79甲基化水平正性调节HOXA9的转录,后者又继而上调了PBX3,这使得肿瘤细胞的恶性度增高。而PBX3或HOXA9的减少就会导致NPMc+细胞凋亡。更重要的是,H3K79甲基转移酶抑制剂,EPZ5676,可以通过降低HOXA9和PBX3的表达, 选择性地促进NPMc+白血病细胞的凋亡。这些研究结果提示NPM1变异维持了白血病细胞的生存能力,而组蛋白甲基化修饰水平的异常,是导致恶性克隆性增殖的根源之一,表观遗传学靶向药物可以打破这一局面,杀伤肿瘤细胞,改善疾病预后。

 

 

瑞金医院血液科许捷医生、中国医科大学附属第一医院血液科颜晓菁主任和上海血液学研究所陈赛娟院士为文章的共同通讯作者,同时也得到哈佛大学医学院Pier PaoloPandolfi教授,瑞金医院血液科临床团队李军民主任、糜坚青主任、陈秋生主任、孙慧平主任,以及瑞金医院血研所陈竺院士和诸江教授的大力支持。研究生张武、赵晨和赵俊梅为文章的共同第一作者。该研究获得上海市科委启明星、国自然青年基金、上海市卫计委青年医师等项目的支持。

 许捷, 2008~2013年就读于上海血液学研究所,师从陈竺、陈赛娟院士,2013年进入瑞金医院血液科,参加临床工作,主要参与多发性骨髓瘤CAR-T细胞免疫靶向治疗的临床试验研究。在科研方面,许捷医生也致力于表观遗传相关基因突变诱发白血病的机制研究和靶向治疗研究,特别是在DNMT3A和NPM1这两大AML基因突变的发现、致病机理和靶向药物研究等方向做出了一系列突破性成果。近年来以第一作者和通讯作者在Nature GeneticsProc Natl Acad Sci USAJournal of Hematology &Oncology、Theranostics等期刊发表论文,并且由于在表观遗传学基因突变导致白血病发病领域的连续贡献,受邀以通讯作者在Biomarker Research期刊撰写综述。主持国家自然科学基金、上海青年科技启明星、卫计委优青等项目。曾获瑞金医院十佳青年和广慈卓越青年等。


原文链接:http://www.thno.org/v08p4359.htm