上海血液学研究所诸江课题组报道组蛋白去甲基化酶在急性髓系白血病的新机制
发布日期:2018-08-27 浏览次数:95

表观遗传调控是控制基因表达最基本的方式之一,在发育和疾病过程中发挥着重要的调节作用。在诸多表观遗传调控方式中,组蛋白H3K27的甲基化修饰通常和转录抑制的染色质区域相关,而JMJD3是诱导H3K27发生去甲基化修饰的关键酶分子。在血液系统恶性肿瘤中,骨髓增生异常综合症(Myelodysplastic SyndromeMDS)可视为急性白血病前期病变,可能发展为急性髓系白血病(AML)或急性淋巴细胞性白血病(Acute Lymphoid LeukemiaALL)。已有研究报道,JMJD3MDST-ALL中异常高表达并发挥强烈的促癌活性, JMJD3AML中的功能并不清楚。因此研究JMJD3AML中的调节作用及和表观遗传学调控机制,对于白血病的诊断与治疗具有重要意义。

2018822日,瑞金医院血研所诸江课题组在Nature杂志子刊Nature Communications发表了题为“JMJD3 facilitates C/EBPβ-centeredtranscriptional program to exert oncorepressor activity in AML”的研究成果。该项研究揭示,在急性髓系白血病(AML)中组蛋白去甲基化酶JMJD3低表达并发挥强烈的抑癌功能。JMJD3通过调控一系列关键基因的组蛋白H3K4H3K27甲基化水平,并激活以C/EBPβ为中心的转录调控程序,促进白血病细胞的分化、凋亡并抑制细胞增殖,从而抑制白血病细胞在体内的恶性进展。

 

在这项研究中,研究人员提供的证据提示,在AML中抑制JMJD3JMJD3C/EBPβ的相互作用是一个重要的致癌事件,以维持AML细胞(特别是M2亚型和M3亚型)白血病的肿瘤特性,而JMJD3可以激活AML关键髓系调控基因的表达,从而促进髓系分化并使其丧失在体内重建白血病的能力(下图)。研究结果提示,通过针对JMJD3组蛋白去甲基化酶活性的研究,可能帮助我们理解AML发生和发展的表观调控机制,并提供预后信息和潜在的治疗靶点。

 

该项工作,是继课题组余山河等人在《BBA-GENE REGUL MECH》报道JMJD3作为调控正常造血发育的关键表观遗传因子,可以显著促进斑马鱼髓系造血并抑制红系造血(https://doi.org/10.1016/j.bbagrm.2017.12.009)后,在恶性造血的表观遗传调控领域取得的又一重要成果。

瑞金医院血研所诸江研究员为文章的通讯作者,余山河、朱康勇和陈娟为文章的共同第一作者。

 

原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41467-018-05548-z