蒙国宇团队发现PML核体组装的新机制,该研究对APL白血病发病和靶向治疗有重要意义
发布日期:2018-04-01 浏览次数:627

       3月29日,上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海血液学研究所、医学基因组学国家重点实验室蒙国宇教授的团队和法国Hugues de The教授的团队合作,在国际知名杂志《Nature Communications》杂志上发表题为“RING tetramerization is required for nuclear body biogenesis and PML sumoylation”的最新研究成果,从分子水平上揭示了PML核体的组装机制及PML自身SUMO化修饰的结构基础,并发现PML-RING的聚合对急性早幼粒细胞白血病(APL)的发病及其靶向治疗都有很重要的意义。

       PML(promyelocytic leukemia)核体是以PML蛋白为主要骨架成分、定位于细胞核内、直径约0.1-2mm的超级蛋白复合体。PML核体中定位了众多功能蛋白(如P53、UBC9等),赋予了PML核体参与调变重要细胞生物学过程的能力:基因组稳定性调控、转录调控、蛋白翻译后修饰、细胞衰老与凋亡调控、干细胞干性维持及血管生成调控等。PML核体的研究一直是生命科学领域的热点。近年来,不断有关于PML核体的新功能被发现。目前国内外的研究主要集中在PML核体的功能探索上,如PML核体在实体瘤的发生及治疗中的新发现。然而由于一直没有关于PML及PML核体的结构信息报道,这个超级蛋白复合体的组装机制一直是PML领域的攻关难点。
       APL因其发病病程短且伴有严重的出血症曾是最凶险的急性白血病。靶向药物全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)的发现使得APL患者的5年无病生存率达到90%以上,成为靶向治疗成功的先例和典范。对APL发病机理和靶向治疗机制的研究可以为白血病和其他肿瘤的研究和治疗提供理论基础和临床借鉴。APL在细胞遗传学上大多伴有t(15;17)(q22;q21)染色体易位,产生PML/RARA融合基因。PML/RARA融合蛋白会引起粒细胞分化相关的靶基因的转录抑制;PML/RARA与野生型PML相互作用,导致PML核体的正常结构被破坏。这两方面都在APL的发病中起着重要的作用。然而,因为一直缺少相关的结构生物学信息,对于其分子水平的发病机制,以及ATRA/ATO治疗中的重要细节现在还不是很清楚,所以对于PML/RARA的结构生物学研究就显得十分迫切和重要。
       研究团队利用X射线晶体衍射技术成功解析出PML-RING结构域的四聚体结构。通过生物物理、细胞分子生物学等多方面分析发现,PML-RING介导的PML四聚体对PML核体的组装起到关键的作用:PML-RING四聚体是PML核体组装的关键步骤,只有PML聚合后才被SUMO修饰,进而募集含有SUMO作用元件的蛋白及其他相关伙伴蛋白组装为成熟的PML核体。PML-RING四聚体结构是人们近20年来第一次从原子水平上窥探PML蛋白如何寡聚、进而形成PML核体。同时,该发现也是至今为止,RING蛋白家族中第一个被报道的具有生物功能的四聚体结构(图一)。
       同时,该研究也有积极的临床转化意义,研究团队通过生化和动物实验发现,PML-RING的聚合对APL的发病及其靶向治疗都有很重要的影响(图一)。这是上海血液学研究所在APL领域的又一重大发现和延伸, 为白血病治疗和预后提供了新的理论。
 

 
图一:PML-RING的四聚在PML核体组装和APL发病及砷剂治疗中的作用。A)PML核体组装的模式图。B)PML-RARA(P/R)的四聚在APL的发病中起着重要作用。C, D)P/R的四聚对于砷剂靶向作用的发挥(C, PML核体重新形成; D, 诱导分化)也有着重要意义。
 

       蒙国宇教授、Hugues de The教授和陈竺教授为文章的共同通讯作者。王鹏然博士、Shirine Benhenda博士、武海燕博士和Valerie Lallemand-Breitenbach博士为文章的共同第一作者。该研究获得国家自然科学基金、上海市科委重点、教委高峰高原基金等项目以及上海同步辐射光源的支持。

文章链接(https://www.nature.com/articles/s41467-018-03498-0)

蒙国宇简介

        蒙国宇教授主要以结构生物学为导向,有机结合实验血液学,多角度理解血液病(特别是白血病)的发病机制。同时,蒙国宇团队力争通过利用结构信息发现新药物或改进现有药物,帮助血液科医生改进治疗方案,选择更特异的靶向性的治疗方案,实现从“bench”到“bedside”的临床转化。近年来以通讯作者/独立PI身份在《Nature Communications》、《Blood》、《Leukemia》、《eLife》、《EMBO J》等国际学术期刊上发表论文多篇。
 
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