上海血液学研究所取得造血干细胞重编程重要突破
发布日期:2018-03-01 浏览次数:436

       造血干细胞 (HSC) 是唯一能够分化为各类血液细胞的成体干细胞,对于包括白血病在内的血液肿瘤以及其他诸多疾病,造血干细胞移植(HSCT)都是目前唯一的治愈疗法,因此HSC在临床上有着巨大的需求。然而,供体HSC来源的短缺却严重地限制了HSCT的临床应用。随着诱导多能干细胞(iPSC)技术的问世,通过将患者自身的体细胞重编程为iPSC,并进一步将其分化为具有移植能力的HSC,从而获得iPSC来源的HSC(iPSC-HSC)将有望实现自体同基因型HSC的移植,从而解决HSC来源短缺和移植排斥等难题。自从2007年,人的iPSC能够在体外制备以来,利用iPSC分化为可以重建体内造血的人的HSC成为了近10年来的研究热点,但也同样是研究难点。到目前为止,国际上只有极少数报道成功地获得了人iPSC来源的具有体内移植能力的造血干祖细胞,但大多缺乏长程移植能力,也不具备较好的淋系分化潜力,或者方法十分复杂,重编程效率极其低下。
       近日,上海血液学研究所陈赛娟院士与美国科学院院士、加州大学旧金山分校(UCSF)的Yuet W. Kan教授合作,其团队取得了HSC重编程的重大突破:首次利用单个因子的介导,便成功获得了具有强效体内移植能力的iPSC-HSC,极大地提高了重编程的效率,并且同步实现了体内的长程造血和多系造血。此外,该项工作还进一步地揭示了iPSC-HSC的基因组不稳定性和潜在致瘤风险,对于将这项技术真正转化到临床应用具有重要的警示意义。这项工作于近日出版发表在美国国家科学院院刊《PNAS》上,同时被PNAS选为封面推荐文章,并在PNAS的“本期内容”部分做了重点介绍。此外,PNAS还特邀专家就这项工作撰写了长文专评,高度地评价了此项工作的重要意义。

 
       在这项工作中,研究人员先将人的iPSC细胞在体外分化为CD34+CD45+的血液细胞,再利用单个因子MLL-AF4的体内诱导,成功地逆转了这群血液细胞的命运,将其重编程为干性更强的、具有体内强效造血能力的造血干祖细胞(HSPC)(图1)。这一方法的重编程效率较前人的工作有了大幅度的提高,并且成功地突破了此前一直难以攻克的、iPSC来源的HSPC(iPSC-HSPC)体内造血存在髓系偏倚的瓶颈,获得了能够重建全系造血的iPSC-HSPC。

 
 图1. MLL-AF4介导的重编程策略
 
       此外,研究人员还同步地比较了诱导后的 iPSC-HSPC和诱导后的原代HSPC在功能与分子特征上的差异,并发现iPSC-HSPC在长程造血阶段较易出现异常造血的转化,而原代HSPC则能保持正常的长程造血。在分子层面上,iPSC-HSPC在体内造血重建的中、后期易出现白血病相关的基因突变,而原代HSPC却并不出现这些突变,并且这两群细胞所激活的信号通路也各不相同。同样的MLL-AF4诱导能引起截然不同的表型和分子学事件,提示iPSC-HSPC与原代HSPC相比,具有更强的致瘤风险,这可能与iPSC-HSPC的基因组不稳定性有密切关联。因此,这也对iPSC技术的实际临床应用提出了重要的思考。

       据悉,这项工作的第一作者为陈赛娟院士指导的博士研究生谭宇婷,共同第一作者为UCSF的Lin Ye研究员,上海血液学研究所的刘晗研究员共同参与了课题的指导。文章的通讯作者是Yuet W. Kan院士、陈赛娟院士和刘晗研究员。此项工作受到了国家重点基础研究发展计划(973计划)、国家自然科学基金、国家留学基金委建设高水平大学公派研究生项目,以及美国国家卫生研究所(NIH)的资助。