t(11;17)急性早幼粒细胞白血病发病机制研究取得新进展
发布日期:2013-08-13 浏览次数:337

    2013年8月13日,国际权威学术刊物《美国科学院院刊》(PNAS)发表了上海交通大学医学基因组学国家重点实验室/上海血液学研究所(以下简称上海血研所)与加拿大蒙特利尔大学合作研究的t(11;17)急性早幼粒细胞白血病发病机制最新研究成果,该研究成果揭示了t(11;17) 染色体易位中RARα-PLZF融合基因在白血病发病分子机制中起到的作用。
    急性早幼粒细胞白血病(Acute Promyelocytic Leukemia,APL)是急性髓系白血病的一种特殊亚型,特征是粒细胞分化阻滞在早幼粒阶段。约2%的患者携带t(11;17) 染色体易位形成的PLZF-RARα和RARα-PLZF融合基因,并对全反式维甲酸(ATRA)诱导分化治疗具有耐药性,因此预后较差,其相关治疗方案亟待完善。
    变异型APL中, t(11;17)易位导致产生两种融合蛋白: PLZF-RARα和RARα-PLZF,这两种融合蛋白都参与了白血病发生机制。已有研究证实,PLZF-RARα通过与转录负调控复合物NCOR2/SMRT、HDAC等相互作用参与白血病发病机制,但RARα-PLZF的作用机制一直不清楚。
    研究者注意到,与t(15;17)易位相比,t(11;17)易位病人中粒细胞分化重要调控因子C/EBPα活性明显降低,其多个下游靶基因的表达也明显下调。通过ChIP和DNA捕获等实验,研究人员发现RARα-PLZF可以直接结合于C/EBPα并同时募集HDAC1,导致C/EBPα结合位点的H3组蛋白去乙酰化,影响C/EBPα与DNA的结合,从而降低C/EBPα靶基因的表达;而且这种对C/EBPα靶基因的表达抑制可以通过应用HDAC抑制剂予以解除。
    此项研究揭示了RARα-PLZF在白血病发病中的作用机制可能是作为一种调节癌基因,通过抑制C/EBPα的活性对粒细胞分化进行干扰。为全面阐明伴t(11;17)易位的变异型APL发病机制作出了重要贡献。