t(11;17)急性早幼粒细胞白血病诱导分化治疗研究取得新进展
发布日期:2013-03-18 浏览次数:380

2月4日,国际权威学术刊物《美国科学院院刊》(PNAS)在线发表了上海交通大学医学基因组学国家重点实验室/上海血液学研究所(以下简称上海血研所)在白血病诱导分化治疗方面的最新研究成果,该研究成果显示8-(4-氯苯基硫代)-3’,5’-环磷酸腺苷(8-CPT-cAMP)能加强全反式维甲酸(ATRA) 诱导t(11;17)(q23;q21)急性早幼粒白血病细胞分化并作用于白血病起始细胞群体,达到治疗目的。 

        急性早幼粒细胞白血病(Acute Promyelocytic Leukemia,APL)是急性髓系白血病的一种特殊亚型,特征是粒细胞分化阻滞在早幼粒阶段。约2%的患者携带t(11;17) 染色体易位形成的PLZF-RARα和RARα-PLZF融合基因,并对全反式维甲酸(ATRA)诱导分化治疗具有耐药性,因此预后较差,其相关治疗方案亟待完善。

        为研究t(11;17) APL这一耐药机制并优化治疗方案,上海血研所研究人员前期建立了一种同时带有PLZF-RARα和RARα-PLZF融合基因的可移植转基因小鼠白血病模型,使之较忠实地模拟人类疾病。小鼠移植实验证实t(11;17) APL的白血病起始细胞(Leukemia-initiating cell, LIC)富集于髓系定向祖细胞群体中(Mac-1P+P/Gr-1P+P/c-KitP+P)。通过筛选多种可能与ATRA产生协同作用的药物,研究人员发现8-CPT-cAMP通过激活PKA通路,引起PLZF-RARα蛋白质Ser765位点磷酸化,促使SMRT/NCoR1复合体与PLZF-RARα蛋白质的相互作用被加速解离,继而改变所在的染色质构象并重新激活在病理状态下被抑制的维甲酸通路。与此同时,8-CPT-cAMP还促进了ATRA引起的PLZF-RARα蛋白质的降解。小鼠体内药物治疗表明,8-CPT-cAMP可通过对LIC的有效清除而显著增强ATRA治疗效果。

        这些结果表明,8-CPT-cAMP结合ATRA可通过增强对白血病细胞的诱导分化和促进癌蛋白的降解发挥治疗作用,有望改善t(11;17) APL患者的疗效与预后,成为一个有潜力的治疗新策略。