系统生物医学协同创新中心淋巴瘤研究领域最新成果在《Nature Genetics》杂志发表
发布日期:2016-08-10 浏览次数:306

上海交通大学领衔的系统生物医学协同创新中心联合来自我国血液/肿瘤临床多中心研究机构(M-HOPES)的17家医院,最近在淋巴瘤发病原理和临床预后研究方面获得了重要的标志性成果,充分体现了多中心多学科协同创新、造福患者的宗旨。
自然杀伤/T细胞淋巴瘤(natural killer T-cell lymphoma,NKTCL)是一种CD56+/cytoCD3+淋巴细胞恶性增殖的特殊类型淋巴瘤。该病与EB病毒感染密切相关,在亚洲地区人群中相对高发,发病凶险,预后很差。但由于此病发病机制一直未能阐明,给寻找疾病特异的生物学标志和治疗手段,切实改善该型淋巴瘤的疗效带来重大挑战。来自系统生物医学协同创新中心的上海血液学研究所联合全国17家医院协同合作,对NKTCL这一具有独特地域性和临床特征的血液肿瘤进行了基因组学、分子病理学和临床预后相关性研究,取得了精准医学领域的突破性成果。
 系统生物医学协同创新中心陈赛娟院士、陈竺院士和赵维莅教授带领的研究团队利用第二代测序技术对25例NKTCL进行了全外显子组测序,解读了基因组中基因编码区域的信息,并通过多中心研究机构平台,在扩大的80例NKTCL患者样本中进行了全面验证。研究结果发现,细胞中调控RNA结构和功能的一个重要基因-RNA解旋酶DDX3X基因在NKTCL中存在高频突变,且其突变率居于各基因突变的首位,抑癌基因TP53突变频率次之,两种基因突变率相加占全部基因突变的32.4%;而DDX3XTP53基因突变存在互相排斥作用,提示两者的致病机理有高度相关性。蛋白和细胞功能研究显示,野生型DDX3X蛋白具有下调核RelB表达和降低细胞ERK磷酸化水平的作用,使细胞增殖受抑,具有抑癌基因产物的特征,而DDX3X突变则导致其编码的蛋白功能失活,引起细胞过度增殖。该研究还在大组病例中证实DDX3X基因突变是患者预后不良的分子标志,同时,结合TP53突变以及淋巴瘤国际预后指数(IPI)情况,可进一步将NKTCL患者分为三组:低危组(IPI指数0–1且DDX3XTP53为野生型)、中危组(IPI指数0–1且DDX3XTP53为突变型;IPI指数2–5且DDX3XTP53为野生型)及高危组(IPI指数2–5且DDX3XTP53为突变型)。这些结果使NKTCL临床预后判断分层更为清晰和严谨,并为该病的分层精准治疗提供潜在的靶点。
 2015年7月20日,《自然遗传学(Nature Genetics)》杂志报道了这项研究结果,这是迄今为止NKTCL最全面系统的基因组学图谱,也是对相关突变基因致病原理及其临床意义进行的深入系统阐述,表明中国科学家在淋巴瘤研究领域已经跻身于世界一流行列,并为推动淋巴瘤转化医学的发展做出重要贡献。
 该项研究得到了国家973计划(2013CB966800)、十二五重大新药创制(2013ZX09303302)、卫计委行业基金(201202003)、国家自然科学基金优秀国家重点实验室项目(81123005)、国家杰出青年科学基金(81325003)等和全国多中心血液/肿瘤协作体系(M-HOPES)的大力支持。