瑞金医院上海血液学研究所成为世界著名血液学研究中心、年轻学子心中的“圣地”
发布日期:2015-05-19 来源:文汇报 浏览次数:670

18年寂寞坚守,“上海方案”轰动世界

  今年,上海交通大学医学院附属瑞金医院陈赛娟课题组摘获上海市自然科学奖特等奖,这距离该课题组上一次申报上海科技奖,已过去18年。
  18年不报奖这不是因为没有拿得出手的东西——近年来该课题组一直有重量级成果在《科学》、《自然-遗传学》、《癌症-细胞》和《柳叶刀-肿瘤》等顶级期刊发表。谈及为何不报奖,陈赛娟回答得坦诚,却让听者动容:“我们觉得报奖需要填写很多申请材料,一轮轮答辩……我们还是想把更多时间放在科学研究上。”
  “一个医学团队一辈子能解决一种病,发现一个药,已属凤毛麟角。学科发展有兴,还会有衰。但,这个团队能持续创新,长盛不衰,向世界报告一个又一个重要发现,十分了不起。”在瑞金医院举行的特等奖新闻说明会上,内分泌专家宁光教授不无钦佩地谈及他对这个团队的印象。
  短短20年不到,王振义老一辈创建的、陈竺和陈赛娟先后担任所长的上海血液学研究所,已成为世界著名的血液学研究中心、中国科研团队的典范、血液学研究领域年轻学子心中的科学圣地。走近这个团队你会发现,他们的成功绝不是单靠运气。

  本报首席记者 唐闻佳
  
  1 从一个巅峰跳到另一个巅峰
  2009年,肿瘤诱导分化疗法国际会议在罗马召开,陈赛娟带着学生参会。会议第二天,他们收到大会主席送来的一张贺卡:“谢谢中国医生,把我的病治好了。”这张贺卡来自一位意大利急性早幼粒细胞白血病(APL)患者,他在接受全反式维甲酸与三氧化二砷联合治疗后疾病获得治愈。
  不止意大利,目前,全球APL患者都大大受惠于上海血液学研究所首创的这个“上海方案”,还常有美国、日本等国的患者专程飞到中国在瑞金医院接受治疗。仅在日本,2012年时,已有80%以上的APL患者接受基于“上海方案”的方案得以治愈,每年节约近十亿日元的国家医疗费用。
  推算起来,“上海方案”伴随着上海血液学研究所的诞生与发展,前后经历了持续20多年的不懈攻关。
  1989年,陈赛娟、陈竺从法国博士学成归来。彼时,他们的老师、时任血液学研究所所长的王振义教授应用全反式维甲酸治疗APL在临床上获得突破,患者的缓解率显著提高。这个里程碑式的治疗方法在临床上首次证明肿瘤细胞是可逆的。
  凶险的肿瘤可以通过维生素A的衍生物好转,轰动效应可以想见。面对接踵而来的荣誉,这个团队保持着异常清醒的头脑。“全反式维甲酸在临床获得很好的疗效,但作用机制并不清楚。”陈赛娟、陈竺开始沿着老师的临床发现,从分子机制层面开始研究白血病的发病原理。
  1991年,陈赛娟课题组在国际上首先发现了APL变异型染色体易位t(11;17)(q23;q21),继而克隆了11号染色体的PLZF基因以及PLZF-RAR融合基因,实现了我国在人类致病新基因克隆领域内零的突破。这意味着科学家已从基因层面破解了APL的致病机理,这为寻求靶向治疗方法奠定了基础。
  在全反式维甲酸出现前,APL的缓解率在40%-60%,5年无病生存仅30%。随着全反式维甲酸自1985年起应用于临床,APL的缓解率达到90%以上。但,临床上的突破并非一帆风顺。
  “全反式维甲酸治疗APL一个很大的问题是复发。”陈赛娟回忆,为寻求解决复发的治疗方法,他们后来与哈尔滨医科大学合作,开始引入砷剂(俗称“砒霜”),将它作为二线药物在复发病人中使用。这样一来,病人5年生存期达到70%-80%,但依然有二三成病人复发。
  2002年开始,课题组首创在初发病人中就采用全反式维甲酸+三氧化二砷治疗APL的协同靶向治疗方案,而不是在病人复发时才使用砷剂,结果病人完全缓解率达到90%以上,治愈率也达到90%以上,由此诞生了肿瘤历史上第一个用药物可治愈的恶性肿瘤。
  也是基于他们继王振义老师发现维甲酸对APL临床治疗有效后,展开APL/维甲酸这个传奇故事分子层面的研究,最终导致了APL的主要致病基因PML/RAR被发现。
  真正的科学家就是敢于从一个巅峰跳到另一个巅峰,这才改写着人类抗击恶性疾病的历史。美国血液学会成立50周年之际,世界著名的血液学刊物《血液》特邀王振义、陈竺撰文回顾这一始于20世纪的血液学研究领域的重大发现。《血液》主编来信时称,“非常高兴你们同意向本刊提供对这种类型白血病非同凡响的研究进展,使这种对大多数病人原为快速致死的疾病变成可治愈,而这几乎完全归功于你们小组的工作。”
  
  2 开放的心态书写一段段传奇
  回顾这个团队的成果,绕不开好几段与中药的传奇。全反式维甲酸、三氧化二砷、复方黄黛片、冬凌草甲素,……过去20年,他们向世界报告的白血病新药里,3个来源于传统中药,连陈赛娟都笑言,“我们这个小组对中药似乎有偏爱。”
  三氧化二砷,一种砒霜,在传统中医里已沿用2000多年。为什么在APL中有这么好的疗效,带着这个问题,该课题组投入大量研究,最终在2010年4月的《科学》杂志上发文,证实了砷剂会与APL癌蛋白中特异的位点结合,使癌蛋白降解。以前关于砒霜的治疗是一种朴素思想——“以毒攻毒”,该课题组则用现代方法向西方世界阐明了“以毒攻毒”的机制,找到了砷剂的作用靶点。
  复方黄黛片的发现也颇为传奇。复方黄黛片以雄黄为主,青黛、丹参为辅,其主要化合物成份分别为硫化砷、靛玉红和丹参酮。这个课题组先在《美国科学院院报》发文,用现代医药研究技术从分子水平解析了复方黄黛片配方中各项成分是如何相互配合发挥药效的,向西方世界阐述中药“君、臣、佐、使”的配伍原则。这引发国际学术界的极大兴趣,陈竺为此接受了《科学》杂志有关复方黄黛片配伍原则分子机制研究成果的特邀采访。
  很少人知道,这竟始于一张老中医验方。一家民营企业的老总查出APL,寻寻觅觅用这个老中医的复方黄黛片中药制剂,结果治好了。出于对中药的“偏爱”,陈赛娟课题组就开始研究这个复方制剂。
  经两代研究人员进行基础研究,以及全国多中心临床研究,他们最终发现,复方黄黛片与静脉砷剂(三氧化二砷)确实有同样的效果。而复方黄黛片口服给药方便,病人生活质量高,减少住院时间和节约医疗费用。在翻阅传统中医记载,他们又发现,复方黄黛片还可能用于慢性粒细胞白血病,课题组旋即启动对慢性粒细胞白血病的机制研究。结果发现,复方黄黛片对这种慢粒白血病的造血干细胞癌蛋白BCR-ABL有特异降解作用。这意味着复方黄黛片还可能惠及发病率更高的慢粒白血病患者。
  在此基础上,课题组又发现砷剂联合应用伊马替尼(一种西药)可产生协同作用,为协同靶向治疗慢粒提供药理基础。该课题组已获国家药监总局批准开展复方黄黛片联合伊马替尼治疗CML的Ⅲ期临床试验。
  “他们没有小看或轻视老中医的民间验方,投入大量研究;又在自己发现砷剂治疗白血病机制的基础上,与伊马替尼联合应用,促成中西医结合治疗,这样开放的心态我认为很重要,也很钦佩。”瑞金医院内分泌专家宁光教授说。
  
  3 提倡尊师,也提倡尊学
  位于瑞金医院科教楼的上海血液学研究所,四季更迭总是不那么明显,穿白大褂的年轻人们,在实验空隙,要么盯着电脑,要么轻声讨论着什么。对血液疾病的研究发展到今天,要想取得任何一点进展都不是那么容易的,一项科研项目往往要持续十年甚至更长,因此,实验室工作的常态是繁复、简单、平静得甚至有些枯燥。
  年轻人的实验室隔壁,就是上海血液学研究所的“掌舵人”、中国工程院院士陈赛娟的办公室。她是真正的掌舵人,和年轻人在一起,站在工作第一线,不仅关注专业上的最新动向、提出研究思路,还要指导临床研究、修改学生论文。
  “学生,是科学研究的主力。”这是血研所的老师常说的一句话。每年,许多来自不同专业、充满理想的学生加入上海血液学研究所。在这里,他们很快进入科学研究的前沿领域,通过“做科学来学习科学”。
  甘为人梯的精神,在这个研究所是传统。“王振义先生为我们做了很好的榜样。1983年-1984年,还是研究生的陈竺在王振义先生的指导下完成了3篇论文,都发表在英文版的《中华医学杂志》上。作为导师的王振义先生当时也正处于重要的学术上升期,但他坚持将陈竺放在第一作者的位置,把自己放在第二位。陈竺因此在1984年被国际血友病联盟接纳为第一个中国成员。”陈赛娟回忆。
  年轻人对血研所的“两会”印象深刻:坚持每周一次的文献报告会,大家踊跃地介绍自己所看到的最新科研发现;坚持每周一次工作交流会,大家一起交流对科学实践的理性认识。
  “上世纪90年代,上海第二医科大学上海血液学研究所已成为该领域年轻学子向往的圣地。”1995年,在血研所读博的韩泽广难以忘怀在实验室例会上听陈竺介绍学科新发展的场景,“他对科学研究的热情和投入,以及对问题本质性的洞察,使我认识到科学本身就可以给研究者带来的无以言表的愉悦。”
  “在提倡尊师的同时,也提倡尊学。我们认为,真正要维护尊重的是科学真理,在真理面前人人平等。尊重、鼓励和发挥年轻人的首创精神。”谈及研究所的文化氛围,陈赛娟这样说:坚持科学,鼓励创新,坚持真理,修正错误。
  
  4 伟大的创新需要“甘于寂寞”
  有人说,这个团队取得那么多创新成就,很幸运。大多数人没看到他们的寂寞坚守。
  曾在血研所学习的孙晓建回忆,当年,他们的一个课题是研究从造血干细胞中克隆一个新基因,初步的工作提示,它可能编码一个组蛋白甲基转移酶。“当时人们对这个基因的基本生化和生理功能一无所知,但有报道提示它可能和亨廷顿氏病有关。我们的工作可以朝两个方向走:一是揭示该基因的基本功能,另一个方向是研究该基因在疾病中的作用。我有点倾向后者,因为与疾病相关的研究更容易发表。”但陈竺建议孙晓建,首先研究该基因的基本生化生理功能。
  “我们应该先学会走,才可能跑。”陈竺的这个比方令孙晓建难忘。
  “通过这件事,我从陈老师那里学到了一个基本的科研思路,即追踪最根本最重要的问题,而不能避重就轻。”孙晓建说。
  血研所的科研人员、瑞金医院血液科医生沈扬说,这个研究所一直有种百折不挠的科研“韧性”,敢于不断地去“啃”最难的疾病与课题。
  这个名叫“韧性”的基因或许诞生于血研所创立之初。
  当1989年陈赛娟和陈竺从法国归来,进入刚创立两年的血研所时,条件十分艰苦。一无实验室,二无分子实验基本设备,夏天搬个大冰块降温……瑞金医院门诊后一栋不起眼的小楼,他们的实验室曾经就在那里。面对艰苦的科研环境,这群中国的血液病科研人员没有畏缩,从制作碎冰、烧制蒸馏水、清洗试管等活干起,着手创建分子生物实验室。
  如今蜚声国际的实验室就从那里起步研究APL机制,并逐步扩展到更多疾病的研究。没几年,他们就让世界血液学领域无法忽视这个“上海小组”。
  1995年11月,《科学》杂志发表了“中国之科学”专辑,第一篇文章“通向科学高峰的征途”就是以血液学研究所这群科研人员艰苦奋斗,成为国际级分子生物学家的故事作为开端。
  “近20年的辛勤耕耘,在基础研究与临床治疗上获得如此系统、全面的突破性进展,与这个团队的传承以及不断以临床问题导向出发的科学精神密切相关。”瑞金医院院长瞿介明称。
  陈赛娟说,忘不了自己当住院医生时看到的画面:“好多年轻患者入院时是自己走进病房的,但几个星期化疗后,都是被横着抬出去的。”
  “解决临床重大科学问题,消除病人疾苦”,是这支团队20多年来的科研宗旨。如今,这个“上海小组”已成为国际转化医学研究的典范。

 
  ■本报首席记者 唐闻佳
  让急性早幼粒细胞白血病(APL)成为世界上第一个可基本治愈的髓系白血病,上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所首创的这一治疗方案,被国际血液界亲切地称为“上海方案”。这不仅拯救了全球成千上万的APL患者,由该课题组提出并阐明的“以毒攻毒”、“改邪归正”等治疗哲学,也正影响着科学界对攻破其他肿瘤的思路与方向。
  昨天,瑞金医院上海血液学研究所所长、中国工程院院士陈赛娟领衔的课题组凭借“髓系白血病发病机制和新型靶向治疗研究”项目,摘获上海市自然科学奖特等奖。这是该奖项首次颁发的最高奖,也是今年唯一的特等奖,以表彰这个从20世纪末到21世纪持续近20年的中国肿瘤研究创新典范。
  
上海白血病创新疗法轰动世界
  白血病是一组严重威胁人类健康的恶性血液病,死亡率在我国成人恶性肿瘤中占第八位,在儿童恶性肿瘤中占第一位。
  2009年2月,瑞金医院陈赛娟课题组率先向世界报告了APL的最新治疗研究成果,文章发表于著名的《美国科学院院报》,旋即引发学界轰动。
  根据该课题组的这份报告,经三氧化二砷和全反式维甲酸联合治疗,可使APL治愈率达90%以上,成为人类抗肿瘤史上第一个可用药物治愈的髓系白血病。
  全反式维甲酸是维生素A的衍生物,它能诱导分化APL的肿瘤细胞,让它们“改邪归正”。上世纪80年代后期,瑞金医院上海血液学研究所前所长、中国工程院院士王振义率先应用全反式维甲酸治疗APL,在临床上取得良好疗效。以陈赛娟、陈竺为代表领衔的课题组,在此基础上进行分子机制研究,发现了全反式维甲酸与三氧化二砷两者协同靶向治疗APL的调控网络。在临床上,经全反式维甲酸与砷剂联合应用,还减少了原本单纯用全反式维甲酸出现的高复发率问题,至此,APL终于从高致死率转变为高治愈率。
  该课题组新发现作用靶点的三氧化二砷,在中国又称“砒霜”。2010年4月,该课题组在《科学》杂志上向世界首度揭示了砷可直接与APL癌蛋白结合并使其降解,由此阐明了砷剂“以毒攻毒”的作用靶点。这一“以毒攻毒”的传奇治疗思路吸引了加州大学ScottKogan教授专门就此在同期《科学》上发表题为“砒霜之吻”的评论。
  目前,这个上海课题组提出的这一新型协同靶向治疗方案,已作为APL的一线推荐疗法写入美国国家综合癌症网络(NCCN)肿瘤治疗指南,并在美国、日本、法国、英国等世界多地广泛应用。
  
“协同靶向”提示肿瘤治疗新思路
  此前,“靶向治疗”已走红多年,提倡对肿瘤要像打靶那样精准治疗,不伤及正常组织,但局限在对单靶点的认识。在APL机制研究过程中,该课题组发现,全反式维甲酸和砷剂在“打击”APL时有不同的“打击路线”:砷剂作用于癌蛋白PML-RAR的PML部分,全反式维甲酸作用于该蛋白的维甲酸受体部分,它们通过不同的途径起到协同作用,让肿瘤细胞诱导分化、自我凋亡,该课题组据此提出“协同靶向治疗”理念。
  基于在APL领域的重大突破,课题组开始思考:能否将“协同靶向治疗”的思路拓展到其他类型的白血病?
  在另一种白血病的研究中他们发现,砷剂可降解慢粒白血病的致病癌蛋白BCR-ABL,而当砷剂与伊马替尼(一种西药)联合应用时可产生协同作用,这为慢粒白血病的“协同靶向”治疗提供了分子基础。
  这种“协同”的思路还令课题组在复方黄黛片治疗APL上获得有意思的发现。复方黄黛片由雄黄(硫化砷)、青黛(靛玉红)、丹参(丹参酮)、太子参4味药组成,该课题组首次从分子水平向世界阐明了复方黄黛片中各项成分在治疗APL时分别扮演“君、臣、佐、使”的角色与配伍原则。为此,陈竺还接受《科学》杂志的特邀采访,向世界医学界介绍了我国传统中医药的治疗哲学。
  在同行看来,“上海方案”提出了基于白血病发病机理的协同靶向治疗理论,为其他类型白血病乃至实体肿瘤的治疗提供了新视野。“包括以毒攻毒、诱导分化、自我凋亡,乃至传统中医哲学,提示着肿瘤治疗不只是打阵地战——烧毁一切,敌人没了,阵地也没了。”瑞金医院内分泌科专家宁光教授谈到。
  
“白血病解剖学计划”破译疾病终极密码
  从全反式维甲酸、三氧化二砷,到后来的复方黄黛片、冬凌草甲素,一个课题组能接连发现4种新药,实属极其不易的成就。2008年,该课题组又在国际上率先提出并实施“白血病基因组解剖学计划”,试图阐明白血病的发病机制,寻找药物靶标,开发新型靶向药物。这如同破译疾病的终极密码,也是最难攻关的科研堡垒。
  正是基于这一计划,课题组在国际上率先发现了一批新的白血病发病相关基因,揭示了白血病发病的新的遗传学机制,为临床诊断与预后判断提供了一系列新的生物分子标志和靶标。比如,该课题组在国际上率先发现表观遗传相关基因DNA甲基转移酶3A(DNMT3A)在急性单核细胞白血病(AML-M5)中高频率突变并提示不良预后,在国际上最早提出表观遗传学基因异常改变是AML发病的第三类致病基因。这些发现意味着科学家已经在从基因层面破解白血病的致病机理,从而制定更精准的靶向治疗方案,惠及临床患者。
  目前,该课题组获授权发明专利13项,冬凌草甲素的研究成果已实现转让,冬凌草甲素制剂和复方黄黛片扩大适应症分别获国家食品药品监督管理局(CFDA)Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ期临床试验批文,准备启动更大规模的多中心临床研究。
  对陈赛娟、陈竺领衔的课题组来说,去年,首个转化医学国家重大科技基础设施落户瑞金医院,颇有“二次创业”的意味。因“上海方案”已成为国际转化医学研究的典范,外界期待这个上海课题组的成功经验能获得更大程度的复制,为上海进军具有国际影响力的科技创新中心添彩。
  
上海血液学研究所攻坚人类血液疾病大事记
  1989年12月31日 王振义应用全反式维甲酸诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病的科研成果获部级、市级科技进步三等奖。
  1994年6月23日 陈赛娟因在国际上首先发现了急性早幼粒细胞白血病中t(11;17)染色体异味,并突破性完成了我国第一个疾病相关基因PLZF-RARa的识别、克隆等工作,获得首届上海市自然科学牡丹奖。
  1996年 陈竺领导的三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病细胞和分子机制研究取得重大突破,论文照片被刊登在1996年8月1日《血液》杂志封面,次日出版的《科学》杂志发表了“古方绽新彩”的专题评论,提出“这是用全反式维甲酸使人人感到震撼的小组的另一令人震惊的发现”。
  1999年12月 全美血液学年会列出了20世纪白血病治疗进展的重大事件中,上海血液学研究所三氧化二砷老药新用和维甲酸诱导分化治疗的研究成果榜上有名。2011年9月1日 陈赛娟领衔研究组在《血液》杂志发表了对1185例急性髓细胞白血病基因突变检测和预后相关性的研究成果。该研究首次报道了中国人群大样本急性髓细胞白血病分析的结果,首次将于甲基化调节相关的基因突变列为第三类突变,提出这一突变在预后指导中的重要作用。
  2012年6月4日 为表彰我国著名血液学家王振义院士在其研究领域做出的杰出贡献,国际小行星中心发布第77507号公报,将第43259号小行星永久命名为“王振义星”。